最近幾天微信群中經(jīng)?？吹竭@樣的微信，即我國現(xiàn)常用的生物治療方法CIK細胞治療是國外已經(jīng)證實無用且淘汰的方法，是謀財而不害命的治療方法。對這樣東西本不想理會，謠言終會自生自滅的。無奈,最近有兩個朋友打電話咨詢我實際情況到底如何?我只好花一些時間追蹤一下國際上關于CIK細胞療效的文章，寫一篇小微信，供朋友圈中的醫(yī)生朋友分享。

　　1、國際著名雜志柳葉刀上的一篇文章(Lancet.2000,356:802)。該文章由日本人發(fā)表，隨機臨床試驗證明肝癌術后應用CIK細胞治療的患者術后復發(fā)率降低18%，5年復發(fā)率降低16%。

　　2、臨床癌癥雜志(ClinCancerRes.2012,18:1751)發(fā)表的天津市腫瘤醫(yī)院應用CIK細胞治療晚期腎癌的結果，單純應用IL-2聯(lián)合干擾素的中位生存時間為19個月，而聯(lián)合應用CIK細胞后中位生存期達到了46個月，這應該是目前已報道的最好的晚期腎癌治療結果了。

　　3、臨床癌癥雜志(ClinCancerRes.2014)報道了中山大學腫瘤醫(yī)院應用CIK細胞治療可使三陰乳腺癌的三年復發(fā)率和中位生存率明顯提高。

　　4、癌癥免疫與治療雜志(Cancerimmuneimmunotherapy.2014,63:939)發(fā)表了韓國人的一個研究結果，單獨應用CIK細胞治療應用化療后進展的晚期胰腺癌患者，中位生存期6個月。

　　以上都是亞洲的研究結果，歐美有沒有結果呢?以下2篇是歐美的小樣本結果:

　　1、美國斯坦福大學發(fā)表的一篇文章(BiolBloodMarrowTransplant.2005,11:181)，盡管應用CIK細胞治療的只有9個病人，但他們都是經(jīng)過自體造血干細胞移植治療后復發(fā)難治的淋巴瘤病人，效果是2例PR,2例SD超過18個月，效果應該相當不錯。

　　2、歐美還有一些其它的小樣本臨床試驗，結果似乎都不錯，盡管歐美的臨床試驗都缺乏大樣本的隨機臨床試驗。我不能查到一篇報道CIK細胞治療無效的文獻。不知道有人號稱的歐美已證實CIK細胞治療腫瘤無效的文獻出自何處!那么到底有沒有臨床試驗結果顯示CIK細胞治療無明確療效的文獻呢?還真查到一篇，是山東省腫瘤醫(yī)院發(fā)表的(Joirnalofimmunotherapy.2014,37:250)。在這個小樣本實驗中，27例肺癌患者化療后單獨應用特羅凱治療，另外27例應用特羅凱聯(lián)合DC-CIK細胞治療。兩組的PFS是3.98對5.02個月(P=0.002)，中位OS是9.9對10.5個月(P=0.29)。似乎是加用DC-CIK細胞效果不明確。

　　從以上的文獻追蹤中，CIK細胞治療腫瘤的療效基本是明確的，僅僅缺乏了一個多中心隨機臨床試驗。但我們應該明白，自體CIK細胞治療是一個技術，不是一個藥物，要想完成一個多中心臨床試驗是多么困難!若因為此，就說CIK細胞治療是無效的，你的觀點能站著腳嗎?或者僅僅因為歐美國家開展的少或不開展，就認為它是不好的或是無效的，這恐怕就更不對了。在我們醫(yī)療界，我們何苦事事都拿歐美人為瞻呢?畢竟東西方在人種、文化及制度上都有很大的差異。如胃癌的D2根治術，日韓中做的最多，歐美基本不做，你能說這個術式不好嗎?實際情況是現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，D2根治術是現(xiàn)階段胃癌最好的手術方式。腫瘤介入治療術在中日韓開展的很多，歐美開展的很少，你就能說介入微創(chuàng)術是不好的治療方法嗎?中醫(yī)在歐美基本不用，能說它無效嗎?

　　在我看到的那篇微信中還說我國衛(wèi)生部從沒有批準過國內(nèi)任何一家醫(yī)院開展免疫細胞治療，因此我國的生物免疫治療都是違法的。這是非?？尚Φ恼f法。其實衛(wèi)生部早在2009年就認識到了免疫細胞治療的復雜性和有效性，將它歸類為第三類醫(yī)療技術，并規(guī)定2009年10月31日為提交申報材料的最后遞交截至日期，以后只有獲得準入資格的醫(yī)療單位才能開展該技術。但其中有一個問題需要解決的是，在該文件出臺之前的很多年中，國內(nèi)已有多家醫(yī)院開展著這類治療，對于這種情況，衛(wèi)生部文件中又給了補充說明，對于以前已開展了自體活性淋巴細胞治療的單位，且在規(guī)定的時間內(nèi)遞交了第三類醫(yī)療技術申請書，在衛(wèi)生部驗收開展之前可以進行該技術。真不知道說全國開展生物治療的醫(yī)院都是違法的理論依據(jù)和政策依據(jù)出自何處?其實，正是CIK細胞治療的有效性，才讓它避免了遭遇像干細胞治療和全基因組測序技術那樣讓衛(wèi)生部一刀切停掉的悲劇(其實干細胞治療和基因檢測并不是沒有療效，僅僅因為是它們療效的不穩(wěn)定性和國內(nèi)應用的混亂，衛(wèi)生部就毫不猶豫地下文件將它們?nèi)客５袅?。當然，這兩個技術都是發(fā)展極快的高精尖技術，衛(wèi)生部最近還計劃將它們有序放開)。如果CIK細胞治療真的像所說的那樣是沒有任何療效，衛(wèi)生部不會對它單獨手下留情的，早就下文把它禁止掉了。

　　當然，我國目前應用的CIK細胞治療是存在許多問題的。首先，CIK細胞的療效不像免疫治療的新貴CAR-T細胞及抗PD-1單抗的療效那么好，但CIK細胞亦有它自身的優(yōu)點和現(xiàn)階段存在的合理性。更為嚴重的是，我國CIK細胞的應用存在著嚴重的良莠不齊的現(xiàn)象，確實有一些醫(yī)院和公司片面夸大療效，甚至給病人輸不合格的細胞騙病人的錢財，這對整個業(yè)界的影響都是極壞的，國內(nèi)絕大部分真正搞腫瘤生物免疫治療的人對此都是痛心疾首的，他們都期望衛(wèi)生部們早點啟動三類醫(yī)療技術準入行動并進行監(jiān)管。但是，話又說回來，僅僅因為少數(shù)人的不規(guī)范就說國內(nèi)搞免疫治療的都是騙人的，這合理嗎?手術、放療及化療是目前腫瘤治療的常規(guī)手段，就有極個別的醫(yī)生為了私利給患者做不該做的手術，應用不該放化療的放化療，你能說所有的治療腫瘤的醫(yī)生都是騙子嘛?

　　腫瘤的生物免疫治療最近發(fā)展很快，大家都認識到了它對腫瘤的強大治療效果。但免疫治療的成功不是一撮而就的，它包含了世界包括中國多少腫瘤免疫學人艱辛的追求。大家好好回顧一下，5年前中國包括世界的腫瘤科醫(yī)生有多少相信腫瘤的免疫治療是有效的，提起腫瘤免疫治療都是嗤之以鼻。如今，腫瘤免疫治療在世界上得到了公認，你又說中國的免疫治療是無效的，是騙人的，這思維正常嗎?其實，以哲學的觀點來分析，這種思維是可以理解的。腫瘤的生物免疫治療畢竟是一個新事物，我們看新事物的眼光總是充滿懷疑的。但是，目前生物治療這個新生事物已經(jīng)發(fā)展壯大并成熟了，我們要做的就應該是適應新生事物的發(fā)展，花點時間和精力，將基礎免疫學搞懂吃透，將生物治療合理地應用到腫瘤的綜合治療中。生物治療發(fā)展到今天，不可避免地要成為腫瘤的主流治療，如果你現(xiàn)在仍以吹毛求疵的眼光看待它，不相信它，不利用它，估計會落伍的。這樣的例子很多，15年前當腔鏡技術穩(wěn)步發(fā)展時，很多醫(yī)生對它不屑一顧，結果現(xiàn)在是越來越多的醫(yī)生得改行到腔鏡術中。20年我在讀研究生時，很多心外科醫(yī)生說到冠脈介入支架術都是惡語相向的，今天的結果是很多心血管介入手術替代了開刀手術。

　　在攻擊CIK細胞治療的博文中，還提到CIK細胞不能識別腫瘤細胞，輸?shù)脑俣嘁矝]用，理論上的治療就不成立。這真是只知其一，不知其二。從CIK細胞活化的機制上來將講，它確實很難在體內(nèi)對腫瘤細胞有直接的識別和殺傷作用，但是成熟的處于終末分化狀態(tài)的T淋巴細胞是CIK細胞的主要效應細胞，它們是很容易進入腫瘤組織中去的，這是經(jīng)過很多試驗證實的。因此，從腫瘤微環(huán)境及腫瘤編輯免疫再平衡的角度來看，就比較容易理解CIK細胞的治療機制了。

　　大家都知道免疫治療的兩個重要藥物，抗PD-1及抗CTLA4單抗，大家也都知道這兩個藥是免疫檢測點阻斷劑，即所謂的負負得正。其實很多人還是不知道這兩個藥的詳細作用機制還是有所不同的。如果我問一下，為什么同樣是免疫檢測點阻斷劑，抗CTLA4單抗負作用大而療效低，而抗PD-1單抗負作用小而療效高?估計很多人回答不了這個問題。其實你從免疫應答的過程和腫瘤免疫微環(huán)境來理解，就很容易了。CTLA4是機體免疫應答的過程中T淋巴細胞早期表達的免疫抑制分子，而PD-1是晚期表達的分子，所以阻斷CTLA4的治療自身免疫病就發(fā)生率高，副作用大，而PD-1相反。那么為什么抗PD-1療效高呢?從腫瘤免疫微環(huán)境來理解。在腫瘤微環(huán)境中，部分腫瘤細胞逃避T淋巴細胞的攻擊依賴的是PD-1信號途徑，而不是依賴的CTLA4的途經(jīng)，所以抗PD-1抗體的療效就很好了。如果腫瘤細胞不是通過這條途經(jīng)來對抗T細胞攻擊，用PD-1單抗也不會有效。

　　從以上的分析中我們可以看出，抗CTLA4單抗的主要作用是保持體內(nèi)已活化的T淋巴細胞保持持續(xù)增值，而這些淋巴細胞對腫瘤細胞的直接識別殺傷作用也是比較低的，但是這些增值活化的T淋巴細胞可以進入到腫瘤微環(huán)境中，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。這也就是為什么抗PD-1單抗和CTLA4單抗聯(lián)用療效明顯增加的原因。其實，CIK細胞的作用機制和抗CTLA4單抗的作用有異曲同工之處?？笴TLA4是通過阻斷活化淋巴細胞凋亡的途經(jīng)持續(xù)增值T淋巴細胞，而CIK細胞是通過刺激T細胞上的CD3分子大量活化靜止的T淋巴細胞。因此，理論上講，CIK細胞與抗PD-1單抗聯(lián)用療效會提高，而CIK細胞的毒副作用要遠小于抗CTLA4單抗。

　　就腫瘤免疫治療的發(fā)展來說，將來一定是聯(lián)合治療優(yōu)于單一治療。雖然CIK細胞是具有靶向性差療效低的缺點，將來也必會被其它更好的細胞治療技術替代;然而，就目前惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀來看，短短的5到8年內(nèi)還難以將它完全淘汰掉。我們應該理性地面對它，即不能片面夸大它的療效，也不能一錘子砸死，徹底否認它的作用。